No início da série, Sasuke acompanha o Time 7 em diversos treinamentos e missões. Após seu encontro com Orochimaru, que passa a manipulá-lo, Sasuke começa a agir independentemente de Naruto e Sakura, buscando seus próprios oponentes e treinando com Kakashi sozinho. Após o retorno de Itachi e ser derrotado por ele, Sasuke se mostra insatisfeito com o que aprendeu como membro do Time 7. Acreditando que Orochimaru lhe dará a força necessária para matar Itachi, Sasuke parte com ele, cortando seus laços com Konoha. Naruto o segue para impedir sua partida e os dois se enfrentam. Apesar de tentar matar Naruto, Sasuke não tem coragem para fazê-lo e vai para o esconderijo de Orochimaru, pronto para se fortalecer a qualquer custo.
Após dois anos e meio, Sasuke, convencido que aprendeu tudo que podia com seu novo mestre, se volta contra Orochimaru antes que o mesmo consiga roubar seu corpo. Orochimaru tenta forçar uma troca de corpos, mas Sasuke reverte o processo e absorve Orochimaru, partindo em seguida para encontrar Itachi. Seu irmão morre após uma longa batalha e Sasuke acaba capturado por Madara Uchiha, que lhe conta que Itachi poupou Sasuke por amá-lo e se deixou ser morto. Entristecido com a revelação de que seu irmão fez tudo que podia por ele, Sasuke decide se vingar de Konoha.
Sasuke sempre se mostrou capaz de utilizar a maioria das habilidades ninja com facilidade. No início da série, ele é bastante habilidoso nas técnicas próprias de seu clã, que se baseiam em golpes com armas e sopros de fogo, talentos que continua a desenvolver conforme o enredo prossegue. Outra habilidade de seu clã é o Sharingan, uma técnica visual que lhe permite visualizar e consequentemente prever ataques de inimigos. Ele aprimora tal técnica, que inicialmente o permite ver objetos em alta velocidade e atualmente o permite prever os movimentos de terceiros. Ele também pode usar a técnica para criar ilusões que manipulam e confundem seus oponentes.De alguma forma, Itachi passa para Sasuke parte de suas ténicas, fazendo-o despertar seu Mangekyou Sharingan.
A influência de Orochimaru também é um elemento recorrente nas habilidades de Sasuke. Após seu primeiro encontro com o vilão, no Exame Chunnin, Sasuke é marcado com um Selo Amaldiçoado que lhe aumenta temporariamente força e velocidade quando está ativo. O uso repetido do selo por parte de Sasuke o leva a desejar mais poder e o leva a um segundo nível, alterando ainda mais sua aparência. Itachi remove Orochimaru e o selo amaldiçoado do corpo de Sasuke durante sua batalha final. Quando Sasuke começa a treinar com Orochimaru, suas habilidades físicas aumentam em grande escala e ele passa a ser capaz de invocar cobras e pássaros para ajudá-lo em batalhas. Além das técnicas que aprende, Sasuke também teve acesso a algumas das habilidades mais comuns de Orochimaru durante o tempo em que o absorveu em seu corpo, conseguindo se recuperar de ferimentos e regurgitar novos corpos para si mesmo. Usou essas habilidades contra seu irmão, Itachi Uchiha, durante a luta Sasuke fica fraco e não consegue suprir o poder de Orochimaru, que acaba sendo libertado de seu corpo, mas após isso Itachi o sela para sempre no jarro do Susano'o, e assim Sasuke perde o Selo Amaldiçoado e todas as outras técnicas de Orochimaru.
